L’acronycine est un alcaloïde de série pyranoacridone, isolé d’arbustes appartenant au genre Sarcomelicope (Rutaceae), doté de propriétés antitumorales à large spectre. Cependant, les essais cliniques réalisés sur ce produit ont été assez décevants, en raison de sa puissance médiocre et de sa quasi-insolubilité dans les solvants biocompatibles. L’isolement à partir de divers Sarcomelicopede l’époxyde d’acronycine nous a conduits à émettre l’hypothèse d’une bioactivation in vivo de l’acronycine en l’époxyde correspondant. Sur la base de ce modèle, divers diesters de la cis-1,2-dihydroxy-1,2-dihydroacronycine ont été préparés et ont montré une activité supérieure à celle de l’acronycine vis-à-vis de la leucémie P388 et du carcinome du côlon C38 chez la souris. Des résultats suggèrant que l’acronycine interagirait avec l’ADN ont conduit à synthèser des analogues pentacycliques de série benzo[b]acronycine. Sur des modèles de tumeurs solides humaines résistantes (poumon, ovaire, côlon) xénogreffées sur la souris immunodéprimée, divers esters et diesters de série 1,2-dihydroxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine ont montré une efficacité et une activité curative supérieures à celles des médicaments actuellement utilisés en clinique humaine (paclitaxel, topotécan, vinorelbine). L’un d’entre-eux, la cis-1,2-diacétoxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine, est actuellement développé par les Laboratoires Servier sous le code S23906-1. Le mécanisme d’action de ces composés diffère de celui de tous les anticancéreux commercialisés à ce jour et implique l’alkylation de l’azote en position 2 des unités guanine de l’ADN.

The acridone alkaloid acronycine, isolated from several Sarcomelicopespecies (Rutaceae) was shown to exhibit a promising activity against a broad spectrum of solid tumors. Nevertheless, subsequent clinical trials gave limited results, probably due to the moderate potency and poor water solubility of this drug. The isolation of the unstable acronycine epoxide from several New-Caledonian Sarcomelicope led to a hypothesis of bioactivation of acronycine by transformation of the 1,2-double bond into the corresponding oxirane in vivo. Consequently, we synthesized a series of cis-1,2-dihydroxy-1,2-dihydroacronycine diesters which exhibited interesting antitumor properties with a broadened spectrum of activity and an increased potency when compared with acronycine. The demonstration that acronycine should interact with DNA prompted us to develop benzo[b]acronycine analogs possessing an additional aromatic ring linearly fused on the natural alkaloid basic skeleton. In vivo, 1,2-dihydroxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine esters and diesters, exemplified by cis-1,2-diacetoxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine developed under the code S 23906-1, demonstated a marked antitumor activity in human orthotopic models of lung, ovarian and colon cancers xenografted in nude mice. The cytotoxic and antitumor activities of these compounds were strongly correlated with their ability to give covalent adducts with purified as well as genomic DNA. Such adducts involve reaction between the exocyclic N-2 amino group of guanines exposed in the minor groove of double helical DNA and the leaving ester group at the benzylic position 1 of the drug.